Prohormono konvertazė

Prohormono konvertazė katalizuoja nereikalingų proteohormonų ir neuropeptidų komponentų atskyrimą. Paprastai jis įsigalioja iškart po to, kai atitinkami baltymai yra išversti. Su prohormono konvertaze susijusios ligos aptinkamos labai retai.

Kas yra prohormono konvertazė?

Prohormono konvertazė yra serino proteazė, kuri paverčia ką tik suformuotus baltymus pradine forma, padalijusi tam tikrus baltymų komponentus į jų veiksmingą formą.

Minint prohormono konvertazę, paprastai galvojama apie proproteino konvertazę 1 (PC1). Jis paverčia daugelį proteohormonų ir neuropeptidų iš jų formų į efektyvią formą kaip vadinamosios posttransliacinės modifikacijos dalį. To pavyzdys yra katalizinė proinsulino reakcija į insuliną.

Be proinsulino, proproteino konvertazė 1 dalyvauja modifikuojant proopiomelanokortiną, proreniną, prodinorfiną, proenkefaliną, oksitocino neurofiziną ir prosomatostatiną. Iškart po transliacijos (baltymų biosintezė) šie baltymai keičiami į tikrąjį efektyvųjį baltymą, padalijant baltymų komponentus. Proceso metu skaidomi peptidų ryšiai.

Kadangi prohormono konvertazė yra serino proteazė, šio fermento katalizinis centras yra vadinamoji katalitinė triada.Katalitinė triada susideda iš trijų aminorūgščių asparto rūgšties, histidino ir serino. Jų aminorūgščių liekanos yra sujungtos viena su kita vandenilio ryšiais. Šis derinys suteikia jiems galimybę kataliziškai nutraukti peptidinius ryšius. Katalizė vyksta per kovalentinius tarpinius produktus, todėl ji vadinama kovalentine katalize.

Proproteino konvertazę 1 (PC1) sudaro 643 aminorūgštys. Kalcio jonas veikia kaip kofaktorius. Kitos prohormono konvertazės yra PC2 ir PC3, be PC1.

Funkcija ir užduotis

Pirmiausia reikėtų paaiškinti prohormono konvertazės funkciją naudojant insulino pavyzdį. Insulino sintezės transliacijos metu gaminamas preproinsulinas, susidedantis iš signalinės sekos, B grandinės, C peptido ir A grandinės. Visa molekulė sudaryta iš 110 aminorūgščių. Po jo transportavimo į endoplazminį retikulą, signalo seka nutrūksta, susidarant proinsulinui, tarp A grandinės ir B grandinės formuojant disulfido tiltus. Dabar proinsulinas turi 84 amino rūgštis. Tada C grandinė yra išskaidoma specialiais peptidazais (prohormono konvertaze). Likusias grandines jungia tik disulfidiniai tilteliai. A grandinėje yra 21 amino rūgštis, o B grandinėje - 30 aminorūgščių. Dabar susidarė insulinas, kurį heksamero pavidalu stabilizuoja cinko jonas.

Proopiomelanokortinas yra dar vienas galimas prohormono konvertazės substratas. Proopiomelanokortinas išskiriamas į adenohipofizę, pagumburį, placentą ar epitelį ir yra kai kurių svarbių peptidinių hormonų pirmtakas. Prohormono konvertazė jį gali suskaidyti į 10 skirtingų hormonų. Tai apima adrenokortikotropiną (AKTH), melanocitus stimuliuojančius hormonus, į kortikotropiną panašius tarpinius peptidus (CLIP), gammalipotropiną ar betaendorfiną.

Susidarę hormonai sintetinami po prohormono transliacijos būdu. Opioidiniai peptidai enkefalinas ir dinorfinas taip pat susidaro iš proenkefalino ir prodyphomino konvertatų. Jie veikia kaip natūralūs skausmą malšinantys vaistai.

Kita veiklioji medžiaga yra į hormoną panašus reninas, kurį iš prorenino gamina konvertazės. Reninas skatina vazopresino susidarymą per įvairias reakcijas. Vasopresinas yra antidiurezinis hormonas. Savo ruožtu hormonas oksitocinas yra gaminamas kaip oksitocino neurofizinas. Tai laikoma hipofizės užpakalinėje skiltyje ir prireikus padalijama į oksitociną ir neurofiziną, naudojant katalizę su prohormono konvertaze.

Įvairių proteohormonų ir neuropeptidų pro formų susidarymo priežastys yra įvairios. Dažniausiai taip yra todėl, kad tai yra nebrangios laikymo ir gabenimo formos. Tačiau jie turi būti pakeisti, kad būtų veiksmingi. Prohormonai paprastai priklauso pirmtakų baltymų grupei, kurioje taip pat yra proenzimų ir pirmtakų struktūrinių baltymų. Visi pirmtako baltymai turi papildomų sekų, kurios veikia baltymo aktyvumą taip, kad jis tampa neaktyvus. Tai atsitinka dėl šių sekų įtakos tretinės struktūros konformacijai. Kai papildomos sekos yra atskirtos, molekulėje įvyksta staigus konformacijos pokytis. Vėl įjungiama visa molekulė.

Savo vaistus galite rasti čia

Ligos ir negalavimai

Su prohormono konvertaze susijusios ligos yra labai retos. Paprastai jie atsiranda esant genetiniams defektams. Nežinia, kodėl sutrikimai yra tokie reti. Daugelis genų mutacijų gali būti tokios sunkios, kad jų neįmanoma suderinti su gyvenimu.

Tačiau žinoma keletas atvejų, kai buvo rasta PCSK1 geno mutacija. Ligos yra susijusios su sunkiais medžiagų apykaitos sutrikimais. Prohormono konvertazės I trūkumas buvo aprašytas tik dviem pacientams. Tai 43 metų moteris ir maža mergaitė. Abu pacientai vaikystėje išsivystė ypač nutukę. Taip pat pastebėta sunki hipoglikemija ir padidėjęs kai kurių proteohormonų prohormono kiekis. Tuo pačiu metu abu pacientai turėjo absorbcijos sutrikimų žarnyne, kuriuos lydėjo stiprus viduriavimas. Moteris taip pat kentėjo nuo hipogonadotropinio hipogonadizmo be menstruacijų.

Įvairūs simptomai atsiranda dėl to, kad nepavyksta pagaminti veiksmingų hormonų iš protohormonų formų. Proinsulinas labai padidėja, kai mažai insulino. Sunku transformuotis. Tačiau proinsulinas jau sumažina cukraus kiekį kraujyje. Kadangi koncentracija tokia didelė, tai sukelia hipoglikemiją. Tada padidėja ir kitų prohormonų, tokių kaip proglukagonas ar proopiomelanokortinas. Nuolatinius virškinimo sutrikimus lemia žemas somastatino kiekis, nes prosomastatinas nebepaverčiamas somastatinu. Taigi pepsino, gastrino ir kasos fermentų nebegalima slopinti.