Valproinė rūgštis

Valproinė rūgštis yra natūraliai nepasitaikanti karboksirūgštis. Pirmą kartą jis buvo susintetintas 1881 m. Ir naudojamas kaip antiepilepsinis vaistas. Jo negalima vartoti nėščioms ir krūtimi maitinančioms moterims.

Kas yra valproinė rūgštis?

Valproinė rūgštis yra natūrali karboksirūgštis. Karboksirūgštys yra organiniai junginiai, turintys vieną ar daugiau karboksi grupių (-COOH). Valproinė rūgštis ir jos druskos (vadinamieji valproatai) mediciniškai naudojami kaip vaistai nuo epilepsijos (prieštraukuliniai vaistai). Cheminė valproinės rūgšties formulė yra C8H16O2, jos molinė masė yra 144,21 g · mol - 1.

Valproinė rūgštis pirmą kartą buvo susintetinta 1881 m. Iš pradžių jis buvo naudojamas kaip vandenyje netirpių medžiagų tirpiklis. Valproinės rūgšties sintezė vyksta per pradines medžiagas etilo cianoacetatą ir du ekvivalentus 1-bromopropano. Kai pridedama natrio etoksido, šios medžiagos reaguoja per karbonilo junginio enolio formos anijoną, sudarydamos α, α-dipropilcianoaceto rūgšties esterį. Esteriai skaidomi ir dekarboksilinami tada pagrindinėje aplinkoje.

Šie procesai sukuria dipropilacetonitrilį, kuris, reaguojant su vandeniu (hidrolizė), gali būti paverčiamas valproinės rūgštimi. Malono esterio sintezė yra aukščiau aprašytos valproinės rūgšties sintezės alternatyva.

Farmakologinis poveikis

Gydant epilepsiją, naudojami valproatai, valproinės rūgšties druskos, kurios skrandyje virsta valproine rūgštimi. Taikymas gali būti atliekamas per burną arba į veną.

Valproinė rūgštis absorbuojama labai greitai, be to, plazmos baltymai jungiasi daugiau kaip 90%. Valproinė rūgštis metabolizuojama kepenyse; mažiau kaip 3% veikliosios medžiagos išsiskiria su šlapimu nepakitusi. Valproinės rūgšties pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra 14 valandų. Tačiau reikia pažymėti, kad kartu su kitais epileptikais jis gali sumažėti.

Valproinės rūgšties poveikis atsiranda dėl galimybės uždaryti jonų kanalus centrinėje nervų sistemoje. Uždarydami jonų kanalus, jonai nebegali patekti į ląsteles ir negali ten sukelti jokio veikimo potencialo. Šis valproinės rūgšties poveikis turi tiek natrio, tiek kalcio jonų kanalus. Šie du jonų kanalai yra atsakingi už padidėjusį veikimo potencialą epilepsijoje.

Valproinė rūgštis taip pat sustiprina neuromediatoriaus GABA poveikį slopindama GABA skilimą ir tuo pačiu stimuliuodama GABA sintezę. Dėl neurotransmiterio GABA padidėja chlorido jonų srautas į ląstelę, dėl ko sumažėja ląstelės jaudrumas.

Be to, valproinė rūgštis įsiterpia į epigenetinę sistemą per acetilinimą, kuri gali pakeisti ląsteles ir atskirų genų aktyvumą. Valproinė rūgštis slopina fermento histono deacetilazę ir tokiu būdu atpalaiduoja DNR pakuotės tankį. Valproinė rūgštis moduliuoja genų aktyvumą per histonų acetiliacijos laipsnį. Šis mechanizmas sukelia embrionų apsigimimus, todėl nėščioms moterims valproinės rūgšties vartoti negalima.

Be to, be to, valproinė rūgštis taip pat daro ją galimu aktyviu ingredientu gydant vėžį, nes genų ekspresijos reguliavimas yra svarbus navikogenezės aspektas. Moduliuodama genų aktyvumą, valproinė rūgštis gali arba įgalinti normalų genų aktyvumą pašalindama genų užsikimšimus, arba paskatinti ląstelių žūtį. Šis valproinės rūgšties poveikis šiuo metu yra toliau tiriamas.

Medicininis pritaikymas ir naudojimas

Valproinė rūgštis naudojama kaip antiepilepsinis vaistas. Jis skirtas apibendrintoms epilepsijos formoms, žadinamai epilepsijai ir paauglių miokloninei epilepsijai, bipoliniam sutrikimui, šizofrenijos tipo psichozėms, priklausomybėms, terapijai atspariai depresijai, migrenos profilaktikai ir klasterinių galvos skausmų profilaktikai. . Valproinė rūgštis nėra patvirtinta paskutinėmis dviem taikymo sritimis, nors ji yra veiksminga.

Valproinė rūgštis mažiems vaikams gali būti skiriama tik tuo atveju, jei negalima vartoti kitų vaistų nuo epilepsijos. Nėra pakankamai įrodymų apie ilgalaikio bipolinio sutrikimo profilaktikos naudą, todėl nėra patvirtinta ši indikacija.

Rizika ir šalutinis poveikis

Valproinės rūgšties negalima vartoti nėščioms moterims, nes tai sukelia embriono deformacijas. Taip pat yra įrodymų, kad valproinės rūgšties vartojimas nėštumo metu sukelia vaikų pažinimo sutrikimus. Čia ypač dažnai pasitaiko žodinių įgūdžių ir atminties problemos. Be to, vaikai dažnai patiria sutrikimų, pradedant nuo autizmo spektro ir baigiant faktiniu autizmu. Valproinės rūgšties taip pat negalima vartoti žindymo metu.

Gydant valproine rūgštimi, gali pasireikšti įvairus šalutinis poveikis. Tai dažnai apima niežėjimą ir išbėrimus, galvos skausmą, galvos svaigimą, nestabilų judėjimą ir regėjimo sutrikimus, apetito praradimą ar padidėjusį apetitą, svorio netekimą ar padidėjimą, mieguistumą, drebulį (drebulį), nistagmą (nekontroliuojamą, ritminį organo judėjimą; dažniausiai akis), laikiną. Plaukų slinkimas, sunkus ir kartais mirtinas kepenų pažeidimas, klausos praradimas, parestezija ir jautrumo sutrikimai, į Parkinsoną panašūs judesių sutrikimai, taip pat kraujo skaičiaus pokyčiai ir kraujo krešėjimo sutrikimai.

Dažnai padidėja amonio koncentracija kraujyje. Kartais būna elgesio sutrikimų, kraujavimo, virškinimo trakto nusiskundimų, pleuros išsiskyrimo, nevirškinimo, padidėjusio seilių išsiskyrimo, padidėjusios insulino koncentracijos kraujyje, edemos, kliedesių, mėnesinių sutrikimų, laikinų smegenų pažeidimų, komos, kraujagyslių uždegimo ir odos bėrimų.

Spengimas ausyse, mielodisplastinis sindromas, nepakankama skydliaukės veikla, lėtinė encefalopatija su smegenų funkcijos sutrikimais, sunkios odos reakcijos, raudonoji vilkligė, kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas, inkstų funkcijos sutrikimas (Fanconi sindromas), padidėjęs rūgštingumas (metabolinė acidozė) ir šlapinimasis. , Raudonojo kraujo pigmento (porfirijos) apykaitos sutrikimai, vyrų nevaisingumas, padidėjęs testosterono kiekis kraujyje (moterų) ir cistiniai kiaušidžių pokyčiai bei burnos gleivinės uždegimas.

Taip pat galimas karščiavimas, veido, burnos ir kaklo patinimas, limfocitozė, biotino trūkumas vaikams, haliucinacijos, patinusios dantenos ir sumažėjusi kūno temperatūra.